Hypertrophic cardiomyopathy: a genome-wide association meta-analysis and polygenic risk score

Contribution polygénique commune au risque de cardiomyopathie hypertrophique et aux phénotypes d'imagerie, y compris chez les cas génotype-négatifs

Une association pangénomique de découverte portant sur 2 284 cas de cardiomyopathie hypertrophique et 4 525 témoins a identifié trois loci, BAG3, FHOD3 et le locus nouveau PPP1R3A. Deux méta-analyses combinant ces résultats à une étude publiée ont retenu 70 loci uniques, dont quatre nouveaux : MYPN, YWHAE, NOS1AP et OBSCN ; les analyses bio-informatiques désignent NOS1AP comme gène candidat. Le score de risque polygénique construit sur ces loci est significativement associé au diagnostic chez 411 213 participants de la UK Biobank (HR 3,19, IC 95 % 2,46-4,14 pour les 5 % supérieurs ; HR 1,88 par écart-type). Il est également associé à une épaisseur pariétale ventriculaire gauche plus élevée chez les participants indemnes. Chez 1 756 cas, les patients génotype-négatifs situés dans les 20 % supérieurs du score ont un risque accru de mort subite (HR 2,72, IC 95 % 1,03-7,17).

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le signal le plus utile porte sur les cas génotype-négatifs : ce sont précisément les patients auxquels la génétique n'apporte aujourd'hui rien en consultation, et le score polygénique y identifie un sur-risque de mort subite. L'intervalle de confiance du HR à 2,72 frôle 1, donc l'estimation reste fragile et demande réplication avant d'entrer dans une discussion de défibrillateur implantable. Le score est par ailleurs dérivé de cohortes majoritairement européennes, ce qui limite sa transposition à d'autres populations.

Analyse par Dr Thibaut Benquey