Familial, neuropathological and cellular analysis identify ARPP21 as a major amyotrophic lateral sclerosis associated gene in French cohorts

ARPP21

Agrégation du mutant p.P713L avec hyperphosphorylation protéique et colocalisation au marqueur autophagique p62 ; pathologie TDP-43 cytoplasmique typique chez un porteur p.P529L

Dans une cohorte française de 1 190 patients atteints de sclérose latérale amyotrophique, complétée par 50 apparentés disponibles pour l'analyse de ségrégation, les auteurs ont caractérisé les variants récurrents p.P529L et p.P713L d'ARPP21 et décrit 29 patients porteurs. Une fois exclus les quatre gènes majeurs, ARPP21 devient le gène rare le plus fréquemment associé à la maladie en France, avec 2,7 % des formes familiales et 0,1 % des formes sporadiques. La pénétrance dépendante de l'âge atteint 45 % à 50 ans et ne progresse que modestement ensuite, restant incomplète même à un âge avancé. En modèle cellulaire, le mutant p.P713L s'agrège avec hyperphosphorylation protéique et colocalisation au marqueur autophagique p62, et l'examen neuropathologique d'un porteur p.P529L montre une pathologie TDP-43 cytoplasmique typique associée à des dépôts hétérogènes marqués par l'anticorps ARPP21. Les auteurs soulignent que ces dépôts pourraient refléter un stress neuronal plutôt qu'une pathologie spécifique du mutant.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le chiffre qui compte est 2,7 % des formes familiales : cela place ARPP21 devant beaucoup de gènes déjà interrogés en routine et le rend directement utile à l'interprétation d'un exome de sclérose latérale amyotrophique familiale non résolue. La pénétrance de 45 % à 50 ans doit en revanche être annoncée telle quelle en consultation prédictive, car elle change radicalement le discours par rapport à un gène à pénétrance élevée. La réserve des auteurs sur la spécificité des dépôts marqués par l'anticorps ARPP21 est honnête et mérite d'être relayée : la preuve neuropathologique reste indirecte.

Analyse par Dr Thibaut Benquey