Long-read sequencing reveals a hidden Alu-mediated splice defect in CPLANE1, causing orofaciodigital syndrome type VI.

CPLANE1

Deux variants d'épissage bialléliques de CPLANE1, dont une insertion d'élément Alu près d'une jonction exon-intron, entraînant chacun un saut d'exon et une réduction de l'ARNm

Le syndrome oro-facio-digital de type VI est une ciliopathie récessive associant polydactylie majeure, signe de la dent molaire, fente labiale et retard de développement, liée à des variants pathogènes de CPLANE1. Les auteurs décrivent un patient resté sans explication génétique après un bilan de routine comprenant un génome short-read. Le séquençage long-read a mis en évidence deux variants d'épissage bialléliques de CPLANE1 : la délétion c.8633-4_8633-3del et une insertion d'élément Alu à proximité d'une jonction exon-intron. L'analyse des transcrits montre que chacun des deux variants entraîne indépendamment un saut d'exon, et les études quantitatives révèlent une réduction de l'ARNm total de CPLANE1 dans les fibroblastes du patient, ce qui a permis de reclasser la délétion c.8633-4_8633-3del de variant de signification incertaine en probablement pathogène.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le message porte sur le mode d'échec du short-read : une insertion d'élément mobile près d'une jonction d'épissage n'est pas appelée, et c'est précisément l'allèle qui manquait pour boucler un cas récessif de phénotype pourtant typique. En pratique, devant une ciliopathie évocatrice avec un seul variant retrouvé, l'étape suivante n'est pas de séquencer plus large mais d'aller chercher le second allèle — long-read ou étude des transcrits. Un cas unique ne quantifie évidemment pas le gain diagnostique de cette stratégie.

Analyse par Dr Thibaut Benquey