Integrative analysis reveals regulatory effects of tandem repeat expansions in tetralogy of Fallot.

Expansions rares de répétitions en tandem enrichies dans les régions 5' non traduites et d'épissage, associées à des modifications locus-spécifiques de la méthylation de l'ADN

La contribution des expansions de répétitions en tandem aux cardiopathies congénitales structurales reste mal connue. Les auteurs ont analysé le génome short-read de 835 personnes atteintes de tétralogie de Fallot et de 386 témoins, complété par du séquençage long-read PacBio HiFi, un profilage de méthylation de l'ADN, un RNA-seq myocardique et des données de cœur fœtal humain en cellule unique. Ils rapportent 1 043 expansions rares chez les cas, soit 1,25 par individu contre 0,85 chez les témoins, enrichies en motifs riches en GC et préférentiellement situées dans les régions 5' non traduites (OR 7,0 ; p = 2,1 × 10⁻²) et les régions d'épissage (OR 3,0 ; p = 9 × 10⁻⁴). Quatre-vingt-onze loci géniques récurrents ont été identifiés, dont des expansions dans PACS1 et TRIP4, et la taille des répétitions est associée à la méthylation de l'ADN à 36 loci. L'excès de charge en expansions rares est estimé à environ 4,4 %, et il est plus marqué chez les patients sans résultat génétique positif.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

L'argument le plus intéressant est que la charge en expansions est plus forte chez les patients restés négatifs après exploration standard : c'est exactement la population où un appel de répétitions sur des génomes déjà produits pourrait rendre quelque chose, sans nouveau prélèvement. Un excès de 4,4 % reste toutefois une statistique de groupe, sans locus individuellement attribuable à un patient donné, et la démonstration d'un effet régulateur repose sur des corrélations méthylation-expression plutôt que sur une preuve fonctionnelle. Preprint non relu, à confirmer.

Analyse par Dr Thibaut Benquey