Mutation timing, accumulation, and selection in the male germline shape inheritance risk for developmental disorders.

Mosaïcisme germinal paternel précoce et accumulation de mutations de novo avec l'âge paternel, sous l'effet de la sélection spermatogoniale

Les mutations de novo de la lignée germinale paternelle sont une cause majeure de troubles du développement, mais la part respective du moment de survenue, de l'âge paternel et de la sélection spermatogoniale restait mal établie à l'échelle d'un père donné. Les auteurs ont combiné le séquençage de génome entier en trio de 167 familles avec un profilage ciblé profond par NanoSeq du sperme de 127 pères d'enfants porteurs d'une mutation de novo pathogène confirmée. La charge mutationnelle transmise, ainsi que la charge, les spectres et le paysage de sélection du sperme paternel, étaient indistinguables de ceux de cohortes de référence en population. Six pères portaient un variant mosaïque précoce pathogène détectable dans le sperme à des fractions alléliques de 0,7 % à 14,8 %, créant des situations individuelles de risque de récurrence très élevé. À l'échelle de la cohorte toutefois, ces mosaïques précoces ne représentaient qu'environ 8 % de la charge pathogène agrégée sur l'exome, contre environ 18 % pour les moteurs connus soumis à sélection positive et environ 74 % pour les autres variants rares s'accumulant avec l'âge paternel.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Cet article met enfin des chiffres sur une conversation que nous tenons toutes les semaines en consultation : le risque de récurrence après une mutation de novo. Six pères sur 127 avec un mosaïcisme spermatique pathogène, c'est assez pour justifier de proposer une analyse du sperme lorsqu'un projet parental subsiste, tout en rappelant que la grande majorité du risque reste liée à l'accumulation mutationnelle banale avec l'âge. Le point faible est la taille de l'échantillon : six événements ne suffisent pas à fixer un seuil de fraction allélique au-delà duquel le conseil change.

Analyse par Dr Thibaut Benquey