A rare recurring gain-of-function variant in BMPR2 causes neurodevelopmental phenotypes in humans and flies.

BMPR2

Variant faux-sens récurrent de BMPR2 (p.Glu376Lys) à effet gain de fonction hypermorphe, qui active la signalisation BMP indépendamment du ligand mais de façon dépendante des récepteurs BMP de type 1

BMPR2 code une sérine/thréonine kinase conservée au cours de l'évolution, qui phosphoryle les récepteurs BMP de type 1 pour assurer la communication intercellulaire après liaison du ligand ; ses variants à perte de fonction sont connus pour causer l'hypertension artérielle pulmonaire et d'autres atteintes cardiovasculaires. Les auteurs rapportent un variant faux-sens récurrent rare, c.1126G>A (NM_001204 ; p.Glu376Lys), identifié chez six individus qui présentent tous des phénotypes neurodéveloppementaux, dont un trouble du spectre autistique et un retard global du développement ; l'analyse en trio démontre une survenue de novo chez au moins cinq d'entre eux. Chez la drosophile, ce variant se comporte comme un allèle à gain de fonction agissant indépendamment du ligand mais de façon dépendante des récepteurs BMP de type 1, et des inhibiteurs spécifiques de BMPR2 suppriment l'activation excessive de la voie BMP induite par son expression, ce qui démontre son caractère hypermorphe. Exprimé dans les neurones ou les cellules gliales, il provoque en outre des défauts neurodéveloppementaux chez la mouche, et les auteurs proposent que l'activation ectopique de la signalisation BMP dans plusieurs types cellulaires cérébraux contribue aux phénotypes observés chez les probands.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le message central est l'inversion de mécanisme : un même gène, perte de fonction dans l'hypertension artérielle pulmonaire, gain de fonction dans un TND, ce qui interdit de transposer à cette variante les règles d'interprétation valables pour les variants à perte de fonction de BMPR2. Récurrence, survenue de novo chez au moins cinq individus sur six et démonstration fonctionnelle in vivo constituent un faisceau d'arguments solide pour classer p.Glu376Lys s'il est retrouvé dans un exome de TND, mais rien n'autorise à l'étendre à d'autres faux-sens du gène, et le phénotype décrit (autisme, retard global) reste peu spécifique. La suppression du phénotype par des inhibiteurs de BMPR2 n'est démontrée que chez la drosophile et ne constitue pas, à ce stade, une piste thérapeutique validée.

Analyse par Dr Thibaut Benquey