Monoallelic variants in BRSK1 are associated with a neurodevelopmental disorder with or without epilepsy.

BRSK1

Perte de fonction partielle de BRSK1, kinase apparentée à l'AMPK : les trois allèles issus de patients testés chez la drosophile ne corrigent que partiellement les phénotypes du mutant nul de l'orthologue sff

BRSK1 code une sérine/thréonine kinase apparentée à l'AMPK (protéine kinase activée par l'AMP), requise pour la polarisation neuronale et la fonction synaptique. Un premier individu porteur d'un variant de BRSK1 a été identifié grâce à AI-MARRVEL dans le Texome Project, qui offre un diagnostic génomique à des personnes financièrement défavorisées du Texas, puis neuf individus porteurs de variants hétérozygotes rares ont été retrouvés via GeneMatcher ; les individus atteints présentent un retard de développement et des phénotypes variables incluant anxiété, trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH), autisme et crises épileptiques, et tous les variants (faux-sens et non-sens) sont prédits délétères par les outils de prédiction de pathogénicité. Chez la drosophile, la perte de sff, orthologue de BRSK1, donne des mouches viables avec un déficit locomoteur sévère, une sensibilité au "bang" (choc mécanique) et à la chaleur et une durée de vie courte, ainsi qu'une croissance excessive des jonctions neuromusculaires avec élévation de Futsch (MAP1B), une protéine associée aux microtubules. L'expression de l'ADNc humain de référence corrige ces phénotypes, alors que les trois allèles issus des patients (p.Ile202Val, p.Arg237Cys et p.Thr406Ile) ne les corrigent que partiellement et ne normalisent ni la morphologie des jonctions neuromusculaires ni les taux de Futsch, ce qui évoque des allèles à perte de fonction partielle. Les auteurs concluent que la perte hétérozygote de BRSK1 conduit à un syndrome neurodéveloppemental de phénotype variable.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

La force de l'article tient à la convergence : un phénotype humain non spécifique mais récurrent (retard de développement, anxiété, TDAH, autisme, crises) et un sauvetage graduel chez la drosophile, complet avec l'ADNc humain de référence, partiel avec les trois allèles issus de patients. Il s'agit toutefois d'une seconde description de l'association : une série publiée dans Epilepsia en 2025 (six variants nouveaux chez sept probands parmi 394 épilepsies explorées en trio, avec un modèle murin invalidé) avait déjà proposé l'haploinsuffisance de BRSK1, et celle-ci l'appuie avec un autre organisme modèle. Le gène étant déjà couvert par tout exome ou génome, l'enjeu est l'interprétation : ce test fonctionnel pourrait servir d'argument pour classer des faux-sens de BRSK1 restés de signification incertaine, sous réserve que seuls trois ont été modélisés et que le résumé ne précise ni le statut de novo ni la ségrégation.

Analyse par Dr Thibaut Benquey