Biallelic DAW1 variants reveal a tissue-specific role in heterotaxy without primary ciliary dyskinesia.

DAW1

Variants bialléliques de DAW1, facteur d'assemblage des bras de dynéine : le variant d'épissage entraîne une perte de fonction complète, le faux-sens p.Arg114Gln un allèle hypomorphe dépendant du contexte tissulaire

Les défauts des cils mobiles causent un ensemble d'affections, dont l'hétérotaxie (HTX), la cardiopathie congénitale (CHD) et la dyskinésie ciliaire primitive (PCD), qui coexistent souvent sans que les bases génétiques et mécanistiques de leurs manifestations tissu-spécifiques soient bien comprises. Les auteurs identifient chez un proband des variants hétérozygotes composites de DAW1, un facteur d'assemblage des bras de dynéine, dans un spectre d'hétérotaxie ou de défaut de latéralité avec cardiopathie congénitale complexe, sans malposition d'organe extracardiaque ni signe de dyskinésie ciliaire primitive : le séquençage de génome entier révèle un variant d'épissage canonique d'origine maternelle (c.648+1G>A) et un variant faux-sens d'origine paternelle (c.341G>A ; p.Arg114Gln), tous deux classés de signification incertaine selon les recommandations ACMG/AMP. Chez Xenopus tropicalis, la déplétion de l'orthologue de DAW1 perturbe la mise en place de la latéralité gauche-droite, la boucle cardiaque et le flux mucociliaire, phénotypes que corrige l'expression de DAW1 humain de type sauvage ; le variant d'épissage entraîne une perte de fonction complète dans les deux contextes, alors que p.Arg114Gln rétablit le flux mucociliaire sans restaurer la latéralité. Ces résultats, qui correspondent étroitement au phénotype du proband, fournissent selon les auteurs des arguments fonctionnels forts pour reclasser c.648+1G>A comme probablement pathogène et p.Arg114Gln comme allèle hypomorphe dépendant du contexte.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le dispositif de sauvetage en xénope dissocie ce que la clinique ne peut pas séparer : un allèle qui restaure le flux mucociliaire mais pas la latéralité rend compte d'une hétérotaxie sans dyskinésie ciliaire, ce qui invite à ne pas écarter un gène ciliaire devant une cardiopathie complexe sans signe de PCD. Pour l'interprétation, l'apport est un argument fonctionnel utilisable pour reclasser le variant d'épissage, non un critère validé pour tous les variants du gène. Tout repose toutefois sur un seul proband : sans seconde famille, la relation entre DAW1 et l'hétérotaxie humaine reste à confirmer, et le statut d'allèle hypomorphe dépendant du contexte n'a été établi que dans le modèle amphibien.

Analyse par Dr Thibaut Benquey