Clinical and Molecular Delineation of KAT6B-Related Disorders: Novel Variants and Refined Genotype-Phenotype Correlations.

KAT6B

Variants de novo de KAT6B dont un variant intronique non canonique associé à une réduction d'environ 50 % du transcrit, en faveur d'un mécanisme sensible à la dose

Les troubles liés à KAT6B (KRD) forment un spectre de troubles du développement allant du syndrome de Genitopatellar (GPS) au syndrome de Say-Barber-Biesecker-Young-Simpson (SBBYSS), avec des phénotypes intermédiaires de mieux en mieux reconnus, mais la base moléculaire de la variabilité phénotypique reste incomplètement comprise. Par un phénotypage clinique détaillé et un séquençage d'exome en trio, les auteurs décrivent deux individus non apparentés porteurs de nouveaux variants de novo de KAT6B : un variant non-sens (c.5347G>T, p.Glu1783Ter) associé à un phénotype surtout de type SBBYSS, et un variant intronique non canonique (c.3665-21C>A) associé à un phénotype multisystémique sévère chevauchant le spectre GPS, pour lequel le séquençage de l'ARN issu du sang périphérique montre un épissage canonique des exons 17-18 préservé mais une réduction d'environ 50 % de l'abondance du transcrit de KAT6B, en faveur d'un mécanisme pathogène sensible à la dose. Une revue actualisée de 203 individus publiés, avec 133 variants pathogènes distincts, confirme l'exon 18 comme principal point chaud mutationnel et suggère des tendances génotype-phénotype propres à chaque domaine protéique, avec un enrichissement des phénotypes de type SBBYSS pour les variants touchant le domaine histone acétyltransférase (HAT). Les deux patients présentaient aussi une dysfonction sévère des voies aériennes supérieures avec syndrome d'apnées obstructives du sommeil (SAOS), que les auteurs présentent comme une manifestation cliniquement pertinente mais probablement sous-reconnue dans le spectre des KRD.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Deux patients ne modifient pas le tableau des KRD : l'intérêt est ailleurs, dans la preuve transcriptomique concernant un variant intronique non canonique (réduction d'environ 50 % du transcrit), que les auteurs présentent eux-mêmes comme un argument en faveur d'un variant fonctionnel potentiel et qui ne suffit pas, à lui seul, à établir la pathogénicité du variant. Les tendances par domaine protéique, dont l'enrichissement en phénotypes de type SBBYSS pour le domaine HAT, sont tirées d'une compilation de la littérature et restent suggestives. Quant à l'atteinte des voies aériennes supérieures, elle est observée chez deux patients seulement : elle justifie de la rechercher au suivi, mais aucune fréquence ne peut en être déduite.

Analyse par Dr Thibaut Benquey