Hypomorphic IDUA genotypes are associated with retinitis pigmentosa in individuals without syndromic mucopolysaccharidosis type I.

IDUA

Génotypes bi-alléliques hypomorphes d'IDUA (le plus souvent un allèle perte de fonction associé à un faux-sens) laissant une activité α-L-iduronidase résiduelle ; défaut d'épissage du faux-sens récurrent c.298A>G

Cette étude décrit 14 personnes issues de 12 familles présentant une rétinite pigmentaire, finalement rattachée à des génotypes bi-alléliques d'IDUA, gène classiquement responsable de la mucopolysaccharidose de type I (MPS I). Sept d'entre elles, âgées de 46 à 73 ans au dernier bilan, ne présentent aucun signe de MPS I malgré une évaluation systémique complète, et l'activité α-L-iduronidase leucocytaire est diminuée sans être abolie chez les 9 personnes testées. Aucune ne porte deux allèles nuls : la plupart associent un allèle perte de fonction à un faux-sens, et les tests fonctionnels en système cellulaire montrent pour plusieurs faux-sens une activité spécifique relative d'environ 0,5 à 1,5 %. Le faux-sens récurrent c.298A>G (p.Arg100Gly) n'a aucun effet sur la protéine ni sur l'activité catalytique, mais l'analyse ciblée des transcrits en long-read montre un défaut d'épissage prédominant, avec environ 1 à 2 % de transcrit correctement épissé, ce qui explique l'activité résiduelle in vivo.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le message est direct pour l'interprétation en exome/génome : un génotype bi-allélique d'IDUA chez un adulte avec rétinite pigmentaire isolée ne doit plus être écarté au motif de l'absence de MPS I. Le cas de c.298A>G montre qu'un faux-sens « neutre » en test enzymatique peut agir par l'épissage, ce que seule l'analyse des transcrits révèle. Le dosage de l'activité α-L-iduronidase leucocytaire, abaissé chez tous les patients testés, offre un argument biochimique simple pour trancher.

Analyse par Dr Thibaut Benquey