Recurring and isolated intronic FGFR1 variants as an underdiagnosed cause of congenital hypogonadotropic hypogonadism.

FGFR1

Variants introniques hétérozygotes de FGFR1 : site accepteur cryptique (c.92-19G>A, inclusion de 17 nucléotides introniques) ou rétention de l'intron 15, avec codon stop prématuré

Les variants perte de fonction de FGFR1 sont la cause génétique connue la plus fréquente d'hypogonadisme hypogonadotrope congénital (HHC), mais l'analyse diagnostique se concentre habituellement sur les exons codants. Dans quatre familles non apparentées explorées par exome ou génome, les auteurs identifient dans trois d'entre elles le même variant intronique hétérozygote, c.92-19G>A, survenu indépendamment d'après l'haplotypage ; l'analyse de l'ARN des cellules mononucléées sanguines montre qu'il crée un site accepteur cryptique, avec inclusion de 17 nucléotides introniques et codon stop prématuré. Dans la quatrième famille, un autre variant intronique entraîne une rétention de l'intron 15 avec terminaison prématurée. Les phénotypes vont de l'HHC normosmique au syndrome de Kallmann sévère, avec une pénétrance incomplète de l'anosmie et des présentations marquées chez les femmes.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Message direct pour l'interprétation en exome et génome : dans un HHC sans diagnostic, les régions introniques de FGFR1 doivent être examinées, et c.92-19G>A recherché spécifiquement puisqu'il est récurrent. La validation sur ARN sanguin est une approche accessible à un laboratoire de diagnostic. Avec quatre familles, la fréquence réelle de ces variants dans les HHC non résolus reste à mesurer.

Analyse par Dr Thibaut Benquey