Gain-of-Function Variants in PLAAT4 and Spinal Predominant Demyelinating Leukodystrophy.

PLAAT4

Variants faux-sens hétérozygotes récurrents de PLAAT4 (p.I14T, p.A96V) à effet gain de fonction, entraînant une démyélinisation dans un modèle murin knock-in spécifique des oligodendrocytes

Cette série de cas chinoise (4 hôpitaux de référence de la China Alliance for Rare Diseases) associe exome, imagerie et lipidomique plasmatique chez des patients atteints de paraplégie spastique inexpliquée avec hypersignaux de la substance blanche. Vingt-six individus de 11 familles non apparentées portent des variants hétérozygotes récurrents de PLAAT4 (p.I14T et p.A96V), associés à une nouvelle leucoencéphalopathie autosomique dominante nommée SPDMLS. Le début se situe entre 11 et 51 ans (médiane 22 ans), avec une paraplégie spastique prédominante et, à l'IRM, un hypersignal médullaire symétrique étendu « en ceinture » avec atrophie ; chez les porteurs présymptomatiques, l'atteinte médullaire précède l'atteinte cérébrale. Un modèle murin knock-in spécifique des oligodendrocytes soutient un rôle du gain de fonction de PLAAT4 dans la démyélinisation, et l'accumulation plasmatique de lipides dérivés de l'acide arachidonique corrèle avec le stade de handicap.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Nouveau gène de leucodystrophie dominante, avec deux faux-sens récurrents à rechercher en priorité à l'interprétation d'un exome ou d'un génome de paraplégie spastique. L'enjeu pratique est le diagnostic différentiel avec la sclérose en plaques, souligné par les auteurs pour éviter une immunosuppression inutile : l'hypersignal médullaire long « en ceinture » est un signe d'appel à retenir. Série exclusivement chinoise, dans laquelle les mêmes deux variants reviennent : une réplication dans d'autres populations et une validation du biomarqueur lipidique sont attendues.

Analyse par Dr Thibaut Benquey