De novo variants in the essential splicing factor gene SRSF3 cause variable developmental phenotypes.

SRSF3

Variants de novo de SRSF3 (faux-sens du motif de reconnaissance de l'ARN, troncatures C-terminales) réduisant la liaison à l'ARN polyadénylé, la phosphorylation C-terminale et la navette nucléocytoplasmique

Cette étude rapporte neuf individus porteurs de variants de novo de SRSF3, gène d'un facteur d'épissage de la famille SR, avec des phénotypes développementaux variables dominés par un retard de développement et/ou une déficience intellectuelle légère à modérée. Les variants comprennent deux faux-sens touchant des résidus très conservés du motif de reconnaissance de l'ARN (p.Asp61His, p.Ser81Trp), trois décalages du cadre de lecture et un non-sens récurrent (p.Arg149Ter). Pour le variant c.330_331del, la dégradation par NMD des transcrits porteurs est confirmée sur fibroblastes par RT-PCR et RNA-seq, mais les taux globaux d'ARNm et de protéine restent comparables aux témoins, ce qui suggère une compensation. En cellules HEK293T, les variants réduisent la formation de complexes avec l'ARN polyadénylé, et les protéines tronquées en C-terminal sont instables, moins phosphorylées et moins mobiles entre noyau et cytoplasme.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Nouveau gène de TND, porté par un facteur d'épissage essentiel, dont le mécanisme ne se résume pas à l'haploinsuffisance : faux-sens et troncatures C-terminales ont des défauts fonctionnels distincts, piste avancée pour la variabilité phénotypique. Point utile pour l'interprétation des exomes et génomes : un variant tronquant prédit et confirmé sensible au NMD ne s'accompagne ici d'aucune baisse globale de la protéine, la seule prédiction de perte de fonction ne suffit donc pas. Avec neuf patients, le spectre clinique reste trop étroit pour un conseil pronostique.

Analyse par Dr Thibaut Benquey