Recessive variants in ESCRT-II component VPS25 alter vesicular transport and small extracellular vesicle processing in lethal neonatal encephalopathy

VPS25

Variants faux-sens bialléliques hypomorphes de VPS25 (composant d'ESCRT-II) altérant l'interaction au sein d'ESCRT-II, la localisation cellulaire, la sécrétion des petites vésicules extracellulaires et leur contenu

Cinq familles dont les nouveau-nés présentent une encéphalopathie néonatale létale (hypotonie sévère, anomalies cérébrales, épilepsie) ont été explorées par cartographie positionnelle, exome et exome en trio. Les familles 1, 4 et 5, consanguines et multiplex, partagent un même variant faux-sens homozygote de VPS25 ; la famille 2 porte deux faux-sens en trans, dont l'un touche le même résidu, et la famille 3 un autre faux-sens homozygote. Des souris hypomorphes Vps25 reproduisent la malformation cérébrale observée chez les patients. Dans les cellules mutantes, l'interaction au sein d'ESCRT-II et la localisation cellulaire sont anormales, les corps multivésiculaires sont engorgés et la sécrétion des petites vésicules extracellulaires, comme les exosomes, est significativement réduite, avec un contenu dépourvu de protéines nécessaires à la protection et au maintien de l'axone.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Nouveau trouble du neurodéveloppement récessif, porté par un gène déjà capturé par tout exome ou génome : l'enjeu est désormais de reconnaître ces faux-sens à l'interprétation chez un nouveau-né hypotonique avec épilepsie et anomalies cérébrales. La convergence de cinq familles, d'un modèle murin et d'essais cellulaires est solide pour un premier rapport. Le rôle causal du défaut des vésicules extracellulaires dans les TND reste une hypothèse de mécanisme, présentée comme telle par les auteurs.

Analyse par Dr Thibaut Benquey