Bi-Allelic PRKCZ Loss-of-Function Variants and Adult-Onset Retinitis Pigmentosa

PRKCZ

Variants bialléliques inactivateurs de PRKCZ touchant sélectivement le long transcrit qui code le domaine PB1, avec perte de l'isoforme longue, défaut de ciliogenèse et organisation mitochondriale altérée

Parmi environ 4500 individus atteints de dystrophie rétinienne non résolue, recrutés par des programmes internationaux de recherche et de diagnostic, 6 variants bialléliques de PRKCZ ont été identifiés chez 13 individus de 10 familles non apparentées ; 5 de ces variants sont prédits perte de fonction (décalage du cadre de lecture, non-sens ou épissage). La plupart des patients portent un variant frameshift récurrent, c.139_140del (p.Met47ValfsTer19), et tous les variants touchent sélectivement le long transcrit de PRKCZ, qui code le domaine PB1. Le phénotype est une rétinite pigmentaire de début adulte (18 à 49 ans) : héméralopie progressive, rétrécissement du champ visuel périphérique puis perte de la vision centrale ; quatre individus présentent une surdité neurosensorielle de l'adulte. Dans les fibroblastes de patients, l'isoforme longue est perdue, la ciliogenèse altérée et l'organisation mitochondriale modifiée, ce que reproduisent des lignées knockdown stables ; le variant faux-sens perturbe les interactions protéiques médiées par le domaine PB1.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Nouveau gène de rétinite pigmentaire récessive à début adulte, déjà couvert par l'exome et le génome : le point d'interprétation est le mécanisme spécifique d'isoforme, qui impose de tenir compte du long transcrit rétinien, seul touché par les variants décrits. Le frameshift récurrent est le premier variant à rechercher dans une rétinite pigmentaire non résolue. La contribution reste rare (10 familles sur environ 4500 individus testés), et la surdité observée chez quatre patients demande à être précisée sur d'autres séries.

Analyse par Dr Thibaut Benquey