Hypomorphic biallelic LIFR variants define a multisystem disorder with survival beyond infancy and hyperinflammatory vulnerability

LIFR

Variants bialléliques hypomorphes de LIFR réduisant l'abondance du récepteur en surface et la signalisation STAT/ERK, avec défaut de recyclage endolysosomal

Les variants récessifs, surtout tronquants, de LIFR causent le syndrome de Stüve-Wiedemann, historiquement une dysplasie squelettique létale en période néonatale. Une cohorte internationale de 22 individus non rapportés porteurs de variants bialléliques de LIFR décrit un phénotype élargi chez les survivants : TND, allergie et évolutions hyperinflammatoires, dont un syndrome inflammatoire multisystémique pédiatrique associé au COVID-19 (MIS-C). Le faux-sens hypomorphe p.Cys270Gly réduit l'abondance du récepteur en surface, la phosphorylation STAT/ERK et la prolifération sous LIF. Les faux-sens extracellulaires N-terminaux conservent une activité partielle alors que les faux-sens cytoplasmiques C-terminaux sont quasi perte de fonction, et la protéomique des cellules de lavage broncho-alvéolaire montre un défaut de recyclage endolysosomal du récepteur.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Ce travail fait passer le déficit en LIFR d'une dysplasie néonatale létale à une maladie multisystémique de l'enfant survivant, avec une vigilance immuno-inflammatoire à intégrer au suivi. La stratification par domaine protéique aide à interpréter un faux-sens de LIFR découvert à l'exome, mais elle repose sur un nombre limité d'allèles testés. Les auteurs présentent eux-mêmes ce repositionnement comme une hypothèse (« may position »).

Analyse par Dr Thibaut Benquey