Systematic overestimation using in silico-driven curation in a population database caused reevaluation of the genetic prevalence of Alport Syndrome

COL4A3, COL4A4

Variants heterozygotes de COL4A3/COL4A4 ; surestimation de la pathogenicite des substitutions de glycine de la triple helice par les outils in silico

Une étude de 2021 estimait qu'un individu sur 106 porte un variant prédit pathogène de COL4A3 ou COL4A4, en inférant par outils in silico la pathogénicité de toutes les substitutions de glycine de la triple hélice. Les auteurs comparent trois stratégies de curation (dépendante de ClinVar, in silico adaptée de cette étude, et stratégie experte) sur gnomAD v4.1.1, soit environ 800 000 individus, et sur 29 055 exomes cliniques répartis en 8 663 patients néphrologiques et 20 392 témoins. Appliquée à gnomAD v4.1.1, la méthode in silico donne 1 sur 221 ; la stratégie experte estime 1 sur 283, validée dans le groupe témoin (1 sur 295, rapport de concordance 0,96), alors que la méthode in silico y surestime le taux de 91 %. Des substitutions de glycine comme COL4A3 p.Gly1277Ser (OR 0,95) et COL4A4 p.Gly999Glu (OR 1,01) sont mal classées par tous les outils in silico, et les variants retenus par la stratégie experte sont retrouvés chez 1 patient néphrologique sur 44 (OR 6,76).

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Article utile au quotidien de l'interprétation : une substitution de glycine dans la triple hélice de COL4A3/COL4A4 n'est pas pathogène par principe, et le critère de rareté PM2 pèse moins lourd dans des gènes où les variants causaux sont fréquents en population. La prévalence révisée reste d'un à deux ordres de grandeur au-dessus des estimations cliniques classiques, ce qui confirme le sous-diagnostic. La stratégie experte s'appuie en partie sur ClinVar pour les faux-sens, avec les biais de soumission que cela comporte.

Analyse par Dr Thibaut Benquey