Biallelic BECN1 variants cause neurodevelopmental disorders via AMPA receptor dysregulation

BECN1

Variants bialléliques délétères de BECN1 ; perte de la fonction d'adaptateur recrutant Arc vers l'ubiquitine ligase UBE3A, avec déstabilisation des récepteurs AMPA postsynaptiques

Les auteurs identifient des variants bialléliques rares et délétères de BECN1, protéine de l'autophagie, chez des patients atteints de troubles du neurodéveloppement dans deux familles non apparentées. La perturbation de Becn1 provoque également des anomalies du développement neuronal et de l'interaction sociale chez la souris et le poisson-zèbre. Sur le plan mécanistique, BECN1 sert d'adaptateur pour recruter Arc vers l'ubiquitine ligase E3 UBE3A en vue de sa polyubiquitination et de sa dégradation, ce qui maintient la stabilité des récepteurs AMPA postsynaptiques, la neurotransmission excitatrice correspondante et une interaction sociale normale. Les auteurs décrivent ainsi une voie non canonique par laquelle BECN1 régule le neurodéveloppement, en lien avec la machinerie ubiquitine-protéasome.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le dossier associe deux familles, deux modèles animaux et un mécanisme moléculaire cohérent, et aucune maladie humaine liée à BECN1 n'était jusqu'ici répertoriée : c'est un bon candidat de gène de TND récessif. Il s'agit toutefois d'un preprint medRxiv non relu par les pairs, et deux familles restent peu pour affirmer une relation gène-maladie solide. En pratique, un variant biallélique de BECN1 vu à l'exome chez un patient au phénotype compatible mérite d'être signalé et partagé, pas encore rendu comme causal.

Analyse par Dr Thibaut Benquey