Large distant deletion disrupts CDKN2A enhancer and predisposes to melanoma.

Délétion intergénique de 234 kb perturbant un enhancer distant de CDKN2A (perte d'expression de p16)

Les variants germinaux délétères de CDKN2A expliquent environ 40 % des mélanomes familiaux. Par séquençage de 305 cas issus de 89 familles multi-cas négatives pour les gènes connus, les auteurs ont identifié dans une famille un variant rare de DMRTA1 (p.Glu383Gln) situé à moins de 480 kb en amont de CDKN2A. Le séquençage de génome entier a révélé une délétion intergénique de 234 kb co-ségrégeant avec le mélanome dans 18 des 21 cas sur quatre générations, retrouvée dans 10 familles supplémentaires. L'inhibition CRISPR de l'enhancer prédit a confirmé son interaction avec CDKN2A, avec une quasi-perte de l'expression de l'ARNm de p16 sur le chromosome affecté. Cette délétion non codante distante constitue l'un des variants fondateurs les plus fréquents prédisposant au mélanome.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Ce travail illustre l'apport du génome entier pour capturer des variants régulateurs non codants invisibles aux panels et à l'exome ciblé, avec une preuve fonctionnelle CRISPR convaincante. L'identification d'un variant fondateur récurrent justifie, comme le suggèrent les auteurs, un dépistage ciblé chez les sujets à haut risque de mélanome sans cause identifiée. C'est un rappel que l'enjeu diagnostique se déplace vers l'interprétation des régions régulatrices.

Analyse par Dr Thibaut Benquey