Unified genetic risk score for prostate cancer enables improved risk stratification for clinical decision-making.

Modèle de risque continu combinant les variants pathogènes de gènes de prédisposition (ATM, BRCA2, CHEK2, HOXB13, MSH2) et un score de risque polygénique, en remplacement de la classification binaire porteur/non-porteur.

La stratification du risque héréditaire de cancer de la prostate repose aujourd'hui sur un statut binaire de porteur de variant pathogène, sans tenir compte de l'hétérogénéité entre gènes ni du fond polygénique. Les auteurs ont évalué dans la UK Biobank (n = 218 484) l'association des variants pathogènes de 11 gènes recommandés en clinique et d'un score de risque polygénique avec le cancer de la prostate incident par modèles de Cox, puis construit un modèle continu, GenProb-PCa. Cinq gènes (ATM, BRCA2, CHEK2, HOXB13, MSH2) et le score polygénique étaient associés indépendamment au risque (p < 0,001), et GenProb-PCa surpassait les modèles binaires en discrimination (C-index 0,69 contre 0,52 ; p < 0,001) avec un cNRI de 0,58 (p < 0,001), résultats répliqués dans une cohorte de système de santé indépendante (Genomic Health Initiative, n = 6 590 : C-index 0,64 contre 0,54 ; cNRI 0,31). Par rapport aux modèles binaires, 20 % des non-porteurs étaient reclassés vers un risque plus élevé et 60 % des porteurs vers un risque plus faible, les 8 % les plus élevés de la distribution atteignant une incidence cumulée supérieure à 20 % à 75 ans.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Il s'agit de risque polygénique combiné à des variants monogéniques, pas d'une reclassification de variants : rien ici ne se transpose tel quel en consultation d'oncogénétique, où le score polygénique n'est ni remboursé ni calibré sur nos populations. Le résultat réellement utile au clinicien est ailleurs, dans la démonstration que 60 % des porteurs de variant pathogène sont surclassés par l'approche binaire, ce qui plaide pour une modulation gène par gène du discours de risque. La validation externe reste limitée à un système de santé nord-américain et à des cohortes majoritairement d'ascendance européenne, ce qui interdit tout usage direct hors de ce contexte.

Analyse par Dr Thibaut Benquey