Detecting pathogenic structural variation in families with undiagnosed rare disease in a national genome project.

Détection de variants de structure de novo — inversion d'AUTS2, inversion du locus DLX5/DLX6, délétion de FN1 — par séquençage long-read, confirmée par réanalyse orthogonale des données short-read.

Les projets de séquençage du génome (WGS) en maladie rare atteignent un rendement diagnostique de 25 à 41 % selon la sélection des patients et l'ampleur des explorations antérieures ; au sein du Scottish Genomes Partnership, le séquençage short-read avait atteint 23 % des familles atteintes. Les auteurs ont appliqué le séquençage long-read Oxford Nanopore à 24 familles (74 individus) restées sans diagnostic après analyse des SNV et indels en short-read, et ont réanalysé rétrospectivement les appels de variants de structure issus des données short-read. Après filtres de qualité, de rareté, de panel et de mode de transmission, 392 variants de structure candidats ont été retenus selon les modèles de novo, récessif homozygote, hétérozygote composite et lié à l'X, dont 8 chevauchaient des gènes « verts » de qualité diagnostique dans PanelApp. Des variants de structure de novo pathogènes ou probablement pathogènes ont été identifiés dans 3 des 24 familles : une inversion d'AUTS2, une inversion du locus DLX5/DLX6 et une délétion de FN1. Les trois ont été confirmés indépendamment par réanalyse des données short-read avec SVRare.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le résultat le plus instructif est en creux : les trois variants de structure étaient présents dans les données short-read et n'avaient pas été rendus. Le facteur limitant n'est donc pas la technologie mais l'appel et la priorisation des variants de structure, ce qui plaide pour une réanalyse systématique des données existantes avant tout re-séquençage en long-read, nettement plus coûteux. Sur 24 familles, un rendement de 3 sur 24 reste une estimation très imprécise, et la sélection des familles après échec du short-read interdit de la transposer telle quelle à une cohorte non triée.

Analyse par Dr Thibaut Benquey