Guidance for clinical variant classification in genes for spliceosomal small nuclear RNAs.

Les petits ARN nucléaires sont les composants ARN des spliceosomes majeur et mineur ; les gènes qui les produisent présentent un taux de mutation de fond très élevé et de nombreux paralogues à forte identité de séquence, deux propriétés qui faussent l'application directe des critères de classification usuels.

Les petits ARN nucléaires (snRNA) sont les composants ARN des spliceosomes majeur et mineur, et les variants des gènes qui les produisent sont de plus en plus reconnus comme des causes majeures de maladies rares, dont les troubles du neurodéveloppement (TND) et les dystrophies rétiniennes, regroupés sous le terme de RNUopathies. Les auteurs ont quantifié le taux de mutation de fond élevé de ces gènes à partir des variants de novo de 12 007 trios et de la densité mutationnelle observée chez 76 215 individus séquencés en génome dans gnomAD, puis réuni un panel d'experts cliniques, académiques et industriels pour rédiger un document de recommandations. Ils détaillent les difficultés propres à ces gènes : identification nécessitant un séquençage de génome ou ciblé, nombreux paralogues à forte identité de séquence compliquant l'alignement et l'appel de variants, et inexactitudes historiques d'annotation. Ils montrent une augmentation d'environ 50 fois du taux de mutation de novo dans les gènes de snRNA par rapport à la séquence intergénique et en discutent les conséquences pour la classification. Ils proposent enfin un jeu de recommandations spécifiques et RNUdb, un outil web interactif d'annotation et de classification des variants de snRNA.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

C'est un document dont on a besoin : depuis l'entrée des RNUopathies dans le diagnostic, les critères ACMG sont appliqués à des gènes non codants pour lesquels ils n'ont jamais été conçus, avec un risque de sur-classification que le facteur 50 sur le taux de mutation de novo rend explicite — un variant de novo y pèse beaucoup moins que dans un gène codant. La limite du format est réelle : consensus d'experts, non systématique, encore en preprint, sans validation rétrospective sur des variants déjà classés. À utiliser dès maintenant comme cadre de prudence dans les dossiers concernés, pas comme référentiel opposable.

Analyse par Dr Thibaut Benquey