Kidney Transcriptome Sequencing Improves Molecular Diagnosis and Reveals Splicing Complexity Across the Alport Spectrum.

Variants pathogènes de COL4A3, COL4A4 et COL4A5, dont des variants non canoniques altérant l'épissage, avec saut hétérogène de l'exon 27 de COL4A4 évoquant un usage régulé de cet exon.

Les néphropathies héréditaires de la membrane basale glomérulaire liées à COL4A3, COL4A4 et COL4A5 constituent le spectre Alport, dont la sévérité dépend du type de variant, du dosage allélique, du sexe et de modificateurs génétiques. Les auteurs ont réalisé un séquençage du transcriptome entier sur 93 biopsies rénales de 93 patients (90 familles) présentant des anomalies ultrastructurales de la membrane basale glomérulaire, en intégrant détection de variants sur ARN, analyse de l'épissage, profil d'expression, histopathologie, microscopie électronique et données cliniques. Le transcriptome a identifié 64 variants pathogènes ou probablement pathogènes, dont 14 altérant l'épissage (22 %), souvent par des événements non canoniques dont les conséquences fonctionnelles ne sont pas résolues par le séquençage de l'ADN seul ; un variant pathogène ou probablement pathogène a été détecté chez 52 des 93 patients (56 %), avec des variants faux-sens et d'épissage inédits dans COL4A3, COL4A4, COL4A5 et CLCN5. La quantification de l'épissage met en évidence un saut hétérogène de l'exon 27 de COL4A4, en faveur d'un usage régulé de cet exon. Le profil d'expression montre un remodelage progressif corrélé au débit de filtration glomérulaire estimé, avec activation des voies inflammatoires et profibrotiques, répression des gènes de transporteurs rénaux et enrichissement en motifs de miR-335-5p, miR-325-3p et miR-874-3p.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

L'apport concret est de résoudre directement, dans le tissu atteint, des variants d'épissage que l'ADN seul laisse en variants de signification incertaine, et ils ne sont pas marginaux : 22 % des variants retenus. La contrepartie est un matériel invasif et une série rétrospective de biopsies déjà réalisées, ce qui limite l'usage aux patients déjà explorés histologiquement, et 41 des 93 patients restent sans diagnostic moléculaire. Avant d'en faire une étape de routine, il faudrait savoir ce qu'apporterait un tissu accessible et vérifier sur une cohorte suivie prospectivement que les signatures d'expression prédisent réellement le déclin de la fonction rénale.

Analyse par Dr Thibaut Benquey