An Icelandic pangenome reference.

Variants pathogènes situés dans des régions de faible mappabilité, dont un SNP de GBA1 et un faux-sens de CBS, manqués lors de l'alignement des short-read sur une référence linéaire.

Le biais de référence affecte la plupart des études génomiques fondées sur des short-read alignés sur un génome de référence linéaire, et peut être atténué par l'alignement sur les multiples haplotypes d'un pangénome. Les auteurs introduisent deux méthodes : Emblask, pipeline d'assemblage dual haplotype-résolu hybride long-read et short-read à partir de données de trios parents-enfant, et Weaver, pour l'alignement à grande échelle sur pangénome. Ils ont assemblé 698 haplotypes islandais, ajoutés au pangénome du Human Pangenome Reference Consortium pour construire la référence HPRC-ICE, qui comporte 51,41 millions de petits variants. L'alignement des short-read de 57 630 Islandais sur HPRC-ICE a permis d'appeler 98,96 millions de variants, soit 6,17 % de plus qu'avec une référence linéaire, et de découvrir des variants en régions de faible mappabilité, dont un SNP pathogène de GBA1 associé à une maladie de Parkinson de début précoce et un SNP faux-sens de CBS pathogène pour l'homocystinurie. L'association de GBA1 a été répliquée dans la UK Biobank par réalignement ciblé de 429 193 participants britanniques et irlandais.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le gain de 6,17 % de variants porte sur des régions jusqu'ici mal couvertes, et l'exemple de GBA1 montre que des variants pathogènes y sont réellement perdus par les pipelines fondés sur une référence linéaire, ce qui concerne l'annotation et la ré-analyse des exomes et génomes négatifs bien plus que la composition des panels. Deux réserves : la référence est enrichie en haplotypes islandais, donc son bénéfice sur d'autres fonds génétiques reste à quantifier, et le passage au pangénome oblige à reprendre coordonnées, filtres et annotation de toute la chaîne diagnostique. Ce qui emporterait la décision en laboratoire serait un rendement diagnostique supplémentaire mesuré chez des patients non résolus, et non un simple décompte de variants.

Analyse par Dr Thibaut Benquey