Equity in genome sequencing for rare disease diagnosis: a cross-sectional analysis of data from the UK 100,000 Genomes Project.

Dépendance des pipelines de priorisation à des bases de fréquence allélique peu diversifiées, corrigée par des filtres de fréquence stratifiés sur l'ascendance.

Les pipelines automatisés réduisent des millions de variants par patient à un sous-ensemble revu manuellement, en s'appuyant sur des ressources de fréquence allélique qui représentent mal la diversité génétique humaine. Sur 29 405 probands de maladie rare du UK 100,000 Genomes Project, le groupe d'ascendance est-africaine avait près de trois fois plus de variants priorisés pour revue clinique que le groupe d'ascendance européenne (IRR 2,77 ; IC 95 % 2,33-3,29), les autres groupes non européens étant également au-dessus. Le rendement diagnostique était comparable entre groupes après ajustement, mais les variants priorisés étaient moins souvent retenus comme diagnostiques chez les patients d'ascendance est-africaine (OR 0,32 ; IC 95 % 0,22-0,46), ouest-africaine (0,47 ; 0,39-0,57), sud-asiatique (0,65 ; 0,58-0,73) et moyen-orientale (0,68 ; 0,54-0,86). L'application de filtres de fréquence stratifiés sur l'ascendance, dérivés d'une cohorte britannique diversifiée indépendante (n = 33 724), a retiré 3,1 % des variants priorisés au total et 24,3 % dans le groupe est-africain — dont 29,5 % des variants de signification incertaine enregistrés dans ce groupe — sans perte de sensibilité diagnostique.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le chiffre à retenir n'est pas l'inégalité, déjà documentée, mais le fait qu'un simple changement de filtre de fréquence supprime un quart de la charge de revue d'un groupe d'ascendance sans rien perdre en sensibilité : c'est un correctif implémentable dès aujourd'hui dans n'importe quel pipeline de priorisation, sans nouvelle technologie ni nouveau séquençage. L'excès de variants de signification incertaine chez les patients non européens n'est pas un fait biologique, c'est un artefact de nos bases de référence — et il se paie en temps d'interprétation pour le laboratoire et en incertitude rendue aux familles. Le préalable, une cohorte de référence diversifiée, reste hors d'atteinte de beaucoup de centres, et c'est le vrai chantier.

Analyse par Dr Thibaut Benquey