A high-resolution human pangenome structural variant resource for improved disease association

Catalogue de fréquence populationnelle des variants structuraux construit sur des assemblages diploïdes long-read, utilisé comme filtre de la variation commune.

À partir de 293 génomes quasi complets assemblés en diploïde par long-read, les auteurs montrent que si 99 % des variants entre deux génomes sont des substitutions d'une seule paire de bases, 88 % des paires de bases variantes de l'euchromatine relèvent de variants structuraux — insertions, délétions, duplications et inversions. Ils identifient 24 régions riches en gènes soumises à une variation de l'ordre du mégabase, 2 293 répétitions en tandem potentiellement instables et 890 nouveaux eQTL associés à des variants structuraux. En étendant l'analyse à 1 218 échantillons long-read du 1000 Genomes Project et en appliquant un nouvel outil d'évaluation des points de cassure inter-plateformes, BoostSV, ils construisent un catalogue non redondant de 614 522 variants structuraux. Ce catalogue filtre plus de 99 % de la variation commune chez 44 probands long-read non résolus du Undiagnosed Diseases Network afin d'isoler les variants structuraux probablement causaux, et le génotypage de 1 053 variants structuraux bialléliques à fort impact chez 232 090 participants du programme All of Us met en évidence 105 associations significatives, dont 26 % où le variant structural est le variant principal.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le message utile pour un laboratoire n'est pas la taille du catalogue mais le rapport entre 99 % et 88 % : nos pipelines short-read comptent correctement les variants et manquent l'essentiel des bases variantes du génome. Une ressource publique de fréquence populationnelle des variants structuraux est précisément ce qui manquait pour transformer un appel long-read en variant interprétable — le goulot d'étranglement du long-read en diagnostic n'a jamais été la détection, mais le filtrage de la variation commune. Préprint : les chiffres d'association et le contenu exact du catalogue restent à confirmer en relecture par les pairs.

Analyse par Dr Thibaut Benquey