Resolving missing human polymorphic inversions and other complex variants from ultra-long read data

Identification des allèles d'inversion à partir de long-read Oxford Nanopore ultra-longs et d'échantillonnage adaptatif, dans des régions flanquées de répétitions inversées.

Les inversions sont des variants structuraux équilibrés qui échappent à la plupart des analyses, en raison des grandes répétitions qui les bordent. Les auteurs ont constitué un catalogue de 612 inversions candidates de 197 pb à 4,4 Mb, flanquées de répétitions inversées de moins de 190 kb, et développé un paquet bioinformatique dédié à l'identification fiable des allèles d'inversion à partir de données long-read. En combinant plusieurs protocoles d'extraction d'ADN, de préparation de librairie et de séquençage Oxford Nanopore, ils montrent que les lectures ultra-longues (50-100 kb) et l'échantillonnage adaptatif constituent une méthode efficace pour détecter la majorité des inversions humaines. Sur 54 individus divers, 87 à 99 % des inversions ont pu être génotypées par échantillon, selon principalement la longueur des lectures, celle des répétitions inversées et la couverture du génome. Les deux orientations ont été observées pour 155 régions (fréquence 0,01-0,49), soit le triple du nombre d'inversions polymorphes médiées par répétitions inversées étudiées en détail jusqu'ici, et plus de 300 variants structuraux indépendants supplémentaires ont été identifiés dans ces régions.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Ces inversions polymorphes et ces remaniements équilibrés sont exactement le type d'événements que le caryotype savait voir, au moins pour les plus grands, et que le passage au short-read a fait sortir du champ de vision : un remaniement équilibré ne modifie pas la profondeur de couverture et se perd dans les répétitions qui le bordent. Le long-read ultra-long les réintroduit dans l'analyse moléculaire, avec une résolution en paires de bases que la cytogénétique conventionnelle n'a jamais eue. L'apport immédiat pour un laboratoire est un référentiel de fréquences alléliques : sans lui, une inversion détectée chez un patient reste ininterprétable, faute de savoir si elle est banale dans la population.

Analyse par Dr Thibaut Benquey