De novo structural variants in autism spectrum disorder disrupt distal regulatory interactions of neuronal genes

Prédiction computationnelle de l'effet des variants structuraux sur le repliement tridimensionnel de la chromatine et sur les contacts entre promoteurs et éléments régulateurs distaux.

L'organisation tridimensionnelle du génome conditionne l'expression génique, et sa perturbation par un variant structurel peut séparer un gène de ses éléments régulateurs distaux, par exemple lors de la fusion de domaines topologiquement associés après délétion d'une frontière. Tester expérimentalement un grand nombre de variants structuraux étant hors de portée en temps et en coût, les auteurs proposent une approche computationnelle qui prédit leur effet sur le repliement du génome afin de hiérarchiser les hypothèses causales. Ils développent une méthode de score pondéré mesurant les changements de contacts chromatiniens spécifiquement au niveau de régions d'intérêt, promoteurs ou éléments régulateurs, implémentée dans le logiciel SuPreMo-Akita. Appliquée à plusieurs centaines de variants structuraux de novo issus d'individus avec trouble du spectre de l'autisme et de leurs germains non atteints, la méthode montre que les interactions cis-régulatrices putatives sont davantage perturbées chez les probands que chez les germains. Le locus le mieux classé a été validé sur des neurones excitateurs isogéniques avec et sans le variant de novo, confirmant la prédiction de perturbation des contacts chromatiniens.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

L'intérêt pratique est le tri : un variant structurel non codant reste presque toujours classé variant de signification incertaine, faute de critère pour hiérarchiser les candidats. Fonder une priorité sur la perturbation prédite des contacts entre promoteur et élément régulateur, puis valider le premier de la liste sur neurones isogéniques, est un schéma transposable à d'autres tissus. Reste que le signal est démontré à l'échelle d'un groupe de probands comparé à leurs germains, pas au niveau d'un patient : l'outil oriente une hypothèse fonctionnelle à tester, il ne classe pas un variant à lui seul.

Analyse par Dr Thibaut Benquey