Hunting for microsatellite instability in long-read data with Owl

Quantification de l'instabilité des microsatellites sur génome phasé à partir de long-read PacBio, par construction des distributions de longueur de répétition et coefficient de variation.

L'instabilité des microsatellites est un biomarqueur clé de déficience du système de réparation des mésappariements et de réponse à l'immunothérapie, mais la plupart des méthodes de détection existantes sont optimisées pour le short-read et reposent sur un panel de marqueurs homopolymériques. Owl quantifie l'instabilité des microsatellites à partir de données génomiques long-read PacBio, en s'appuyant sur un jeu pangénomique de plus de 140 000 microsatellites de 1 à 6 pb mesurés sur un génome phasé. L'outil construit la distribution des longueurs de répétition à chaque marqueur par un algorithme d'alignement circulaire et signale l'instabilité somatique par le coefficient de variation. Appliqué à 131 génomes divers du Human Pangenome Reference Consortium, les scores Owl allaient de 1,4 % à 5,4 % de marqueurs dépassant le seuil d'instabilité ; sur des lignées cellulaires cancéreuses et une paire tumeur-normal d'astrocytome diffus, Owl a identifié six génomes MSI avec 10 à 27 % de marqueurs instables, en concordance étroite avec un test MSI Illumina DRAGEN pour l'astrocytome. Les analyses par motif révèlent un enrichissement partagé en homopolymères courts et en répétitions dinucléotidiques riches en A et AT à travers les cancers MSI.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le point intéressant est le changement d'échelle : passer d'un panel de quelques marqueurs homopolymériques à un référentiel pangénomique de plus de 140 000 microsatellites, avec en prime l'information de phase. La question de l'instabilité des microsatellites se pose surtout en oncologie somatique, pour l'indication d'immunothérapie, mais la même mécanique de mesure de longueur de répétition sur génome phasé intéresse directement la génétique constitutionnelle, du syndrome de Lynch aux déficiences constitutionnelles de la réparation des mésappariements. La concordance avec un test établi n'est toutefois montrée que sur une seule paire tumeur-normal : c'est une validation de principe, pas un dossier de validation diagnostique.

Analyse par Dr Thibaut Benquey