Proteomics identify disease-associated variants in patients with rare diseases undiagnosed after genome sequencing.

Protéomique sérique (Olink Explore 1536) : détection de protéines abaissées comme preuve fonctionnelle indirecte, couplée à la priorisation de variants par Exomiser

Le protéome sérique de 424 patients du 100,000 Genomes Project restés sans diagnostic après séquençage de génome a été profilé par l'essai Olink Explore 1536 (1463 protéines). Chez 13 patients, la détection d'une protéine sérique anormalement basse (z-score < -2) a conduit à un diagnostic génétique confirmé, en résolvant un variant de signification incertaine ou en orientant une réanalyse ciblée du génome. Chez 23 patients supplémentaires (64 % des trouvailles), la convergence entre protéine abaissée et variants priorisés par Exomiser a fait émerger des associations gène-maladie candidates, dont un variant faux-sens hétérozygote de TIE1 (fréquence allélique gnomAD 0,006 %) présent chez un patient au taux sérique de TIE1 effondré (z-score = -5,12) et chez son père, tous deux atteints de la même cardiopathie monogénique, et absent de tous les autres participants. Les variants faux-sens (52,5 %) et de région d'épissage (27,5 %) représentent la majorité des variants retenus.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

La protéomique sérique arrive ici là où on l'attend : trancher un variant de signification incertaine par une mesure fonctionnelle indirecte, sans nouveau prélèvement tissulaire. Le rendement reste modeste — 13 diagnostics confirmés sur 424 patients — et dépend entièrement de trois conditions rarement réunies, que les auteurs énoncent eux-mêmes : la protéine doit être exprimée dans un tissu d'où elle atteint le sang, être couverte par le panel protéomique et être dosable avec assez de sensibilité. C'est une piste crédible en complément d'une réanalyse de génome, pas un test de première ligne.

Analyse par Dr Thibaut Benquey