Bayesian Integration of Tumor Mutational Signatures and Somatic Features Refines Pathogenicity Assessment of Germline Mismatch Repair Variants.

Intégration bayésienne des signatures mutationnelles tumorales COSMIC sous forme de rapport de vraisemblance dans la classification germinale ACMG/AMP

L'équipe a analysé 1110 tumeurs colorectales ou endométriales appariées au germinal chez 1073 patients pour quantifier l'apport des signatures mutationnelles tumorales à l'interprétation germinale des gènes du système de réparation des mésappariements. À partir des signatures COSMIC de substitutions simples, la présence d'une signature de déficience MMR multiplie par environ 8 la vraisemblance d'un variant germinal pathogène sous-jacent (LR ≈ 8 ; log10 LR ≈ 0,90), tandis que son absence fournit un argument bénin modéré à fort (LR ≈ 0,156 ; log10 LR ≈ -0,81). Appliqué à 45 variants germinaux de signification incertaine, le modèle combinant signature tumorale, données somatiques et niveau variant a permis une reclassification cliniquement significative de 38 variants (84,4 %) : 3 en pathogène ou probablement pathogène et 35 en probablement bénin. Seize des variants rétrogradés l'avaient été indépendamment par Invitae.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Convertir la signature tumorale en rapport de vraisemblance chiffré, donc en critère intégrable au cadre bayésien ACMG/AMP, est exactement ce qui manquait : l'immunohistochimie et le statut MSI sont déjà faits en routine mais restent lus à côté de la classification germinale, sans pondération explicite. Deux bornes : le rapport de vraisemblance est dérivé sur des cancers colorectaux et endométriaux et ne se transpose pas tel quel aux tumeurs plus rares du spectre Lynch ; et 35 des 38 reclassifications vont vers le bénin, ce qui allège la charge de variants de signification incertaine sans modifier beaucoup la surveillance. Directement applicable dans un laboratoire disposant déjà du séquençage tumoral apparié.

Analyse par Dr Thibaut Benquey