Empirically calibrated allele frequency thresholds for ACMG BA1, BS1 and PM2 evidence criteria

Calibration empirique des seuils par estimation de densité par noyau normalisée par gène, stratifiée sur le mode de transmission et la contrainte faux-sens du gène

Les critères ACMG/AMP fondés sur la fréquence allélique (BA1, BS1, PM2) restent appliqués à des seuils fixes alors que les prédicteurs computationnels ont été systématiquement recalibrés. Les auteurs ont stratifié les variants faux-sens de ClinVar annotés sur gnomAD v4.1.1 selon le mode de transmission et la contrainte faux-sens du gène, puis ajusté des estimations de densité par noyau normalisées par gène sur les variants pathogènes et bénins dans une fenêtre glissante le long de l'axe de contrainte ; les seuils sont placés là où le rapport de vraisemblance franchit les niveaux de force ACMG/AMP, pour un a priori de 0,0441. Les seuils obtenus varient systématiquement avec la contrainte, diffèrent selon le mode de transmission et s'écartent des valeurs par défaut dans les deux sens. Sur des gènes laissés de côté, les seuils stratifiés atteignent 96,7 % d'exactitude contre 90,1 % pour les seuils non stratifiés ; restreints aux 73 gènes couverts par un panel d'experts ClinGen, ils atteignent 91,0 % d'exactitude pour 69,5 % des variants couverts, contre 88,8 % d'exactitude et 86,2 % de couverture avec les seuils spécifiés par le panel.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

C'est le prolongement logique de la recalibration des prédicteurs in silico : rien ne justifie qu'un seuil de fréquence unique convienne à la fois à un gène contraint transmis en dominant et à un gène tolérant transmis en récessif. L'atout pratique est le format — une table de correspondance déployable sur des milliers de gènes qu'aucun panel d'experts ne couvre — mais le gain d'exactitude se paie en couverture (69,5 % des variants contre 86,2 %), ce qui augmente mécaniquement le nombre de variants privés d'argument de fréquence. Préprint : à ne pas intégrer à un arbre de classification avant relecture par les pairs et validation indépendante.

Analyse par Dr Thibaut Benquey