Splice-site variants in neurology: from molecular mechanisms to clinical interpretation - a focused review.

Revue ciblée des variants perturbant l'épissage des pré-ARNm dans les maladies neurologiques mendéliennes, de la prédiction par apprentissage profond (SpliceAI, Pangolin) à la validation sur l'ARN par RNA-seq, transcriptomique long-read et essais par minigène

Les variants qui perturbent l'épissage des pré-ARNm constituent une part longtemps sous-estimée des allèles pathogènes des maladies neurologiques mendéliennes, estimée à 15 à 30 % des variants causaux, et les pipelines cliniques les négligent souvent, l'analyse et le rendu se concentrant sur les régions codantes. Cette revue ciblée traite du problème pratique de l'identification fiable d'un variant d'épissage figurant sur un compte rendu diagnostique, de sa validation expérimentale et de sa traduction en décision diagnostique ou thérapeutique. Les prédicteurs par apprentissage profond comme SpliceAI et Pangolin, le RNA-seq, la transcriptomique long-read et les essais fonctionnels par minigène ont ensemble amélioré le rendement diagnostique dans des cohortes neurogénétiques jusque-là non résolues, notamment en identifiant des variants à pseudo-exon intronique profond et des allèles d'épissage canonique « leaky ». La classification reste difficile : le critère PVS1 d'ACMG/AMP demande une adaptation propre à chaque gène et à chaque variant lorsqu'il s'applique à l'épissage, les outils de prédiction divergent entre eux et sont les moins fiables hors du consensus du site d'épissage canonique, et la validation sur l'ARN est limitée par la restriction tissulaire et développementale de l'épissage. La revue couvre l'épilepsie, les neuropathies héréditaires, l'ataxie, la dystonie, les maladies mitochondriales, les maladies neuromusculaires et les TND récemment reconnus liés aux petits ARN nucléaires (snARN) du splicéosome, et insiste sur les priorités pour intégrer plus systématiquement le diagnostic au niveau ARN dans la pratique neurogénétique.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le mérite de cette revue est de poser la question du laboratoire — comment passer d'un variant d'épissage prédit à une décision diagnostique — plutôt que celle de l'importance de l'épissage, déjà acquise, et les trois verrous qu'elle nomme (adaptation de PVS1, désaccord entre prédicteurs, validation sur l'ARN limitée par la spécificité tissulaire et développementale) sont ceux d'un rendu réel. Le résumé n'annonce toutefois ni recherche systématique de la littérature, ni nombre d'études incluses, ni arbre décisionnel opérationnel : les priorités pour intégrer l'ARN au diagnostic restent énoncées, pas traduites en conduite à tenir. L'estimation de 15 à 30 % des variants causaux est à lire comme un ordre de grandeur issu d'une revue ciblée, non comme une mesure.

Analyse par Dr Thibaut Benquey