Cost-efficient long-read trio-barcoded adaptive sequencing improves rare disease diagnosis.

Séquençage long-read Nanopore en trio sur une seule flow cell : les trois membres de la famille sont barcodés et les régions de panels de gènes choisis d'après le phénotype sont enrichies pendant le séquençage (adaptive sampling).

TBAS (Trio-barcoded Oxford Nanopore Adaptive Sequencing) permet d'analyser en long-read un trio enfant atteint et parents sur une seule flow cell. Les signes cliniques servent à choisir de larges panels de gènes de maladies, dont les régions sont enrichies pendant le séquençage, sans cibler un locus causal connu. Dans les régions de benchmark, TBAS augmente la couverture et détecte avec exactitude les petits variants, les variants de structure, les expansions de répétitions en tandem, la méthylation et le phasage par les lectures. Le coût estimé des consommables de séquençage tombe à 32,2 % de celui d'un trio long-read conventionnel à trois flow cells. Sur 13 trios, TBAS retrouve les cinq diagnostics connus et priorise des candidats dans cinq des huit cas non résolus.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

La barrière du long-read en trio est d'abord économique, et diviser par trois le coût des consommables la rend franchissable pour les cas non résolus après short-read. La contrepartie est la dépendance au choix des panels guidé par le phénotype : un gène hors de la sélection reste invisible, ce qui va à l'encontre de la logique génome entier. Sur 13 trios, les candidats priorisés dans cinq cas non résolus restent à confirmer avant de parler de gain de rendement diagnostique.

Analyse par Dr Thibaut Benquey