Investigating the pathogenicity of missense spliceogenic variants using whole-genome sequencing, RNA-sequencing, and proteomics data from population and clinical research cohorts

Variants faux-sens qui altèrent l'épissage de l'ARN (MSV) et entraînent une perte de fonction, notamment par activation de sites cryptiques et décalage du cadre de lecture.

Les auteurs ont croisé WGS et protéomique circulante d'environ 50 000 participants de UK Biobank pour caractériser les variants faux-sens spliceogènes (MSV) parmi environ 8,3 millions de variants faux-sens. 2,7 % des faux-sens sont prédits comme altérant l'épissage (SpliceAI Δ ≥ 0,2), une proportion comparable aux variants synonymes (2,8 %). 57 % de ces MSV ont des scores AlphaMissense et REVEL bénins ou neutres, et 85,2 % dans les régions intrinsèquement désordonnées : ils échapperaient aux prédicteurs centrés sur la protéine. Les MSV sont associés à une baisse du taux circulant de la protéine correspondante, proche de l'effet des variants perte de fonction prédits. La validation de 14 MSV prédits de signification incertaine dans une cohorte clinique fournit des arguments forts de pathogénicité, et le criblage des cas non résolus du 100 000 Genomes Project identifie deux nouveaux MSV candidats diagnostiques.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le message pratique est direct : un faux-sens jugé bénin par AlphaMissense ou REVEL ne doit pas être écarté sans regarder son score d'épissage, surtout en région désordonnée. La preuve protéomique en population est un argument fonctionnel original, mais le volet clinique reste mince (14 variants validés, deux candidats) et l'étude est un preprint non relu. Le travail plaide pour une intégration systématique des prédicteurs d'épissage dans le tri des faux-sens en exome et génome.

Analyse par Dr Thibaut Benquey