Optimized RNA-seq workflow for routine diagnosis of mitochondrial diseases using aberrant expression analysis and phenotype-driven prioritization.

RNA-seq sur fibroblastes : détection d'expression aberrante (OUTRIDER) avec correction restreinte aux gènes pertinents et priorisation phénotypique par termes HPO

Les maladies mitochondriales restent sans diagnostic moléculaire chez près de la moitié des patients malgré l'exome et le génome, en partie faute de pouvoir interpréter les variants qui touchent l'épissage ou l'expression. Les auteurs ont évalué l'intégration du RNA-seq sur fibroblastes dans un pipeline diagnostique de routine chez 38 patients : 8 en approche gène candidat et 30 en approche non ciblée. En non ciblé, la détection d'expression aberrante par OUTRIDER est complétée par une correction des tests multiples restreinte aux gènes pertinents pour la maladie et par une détection d'outliers sur Z-score couplée à une priorisation phénotypique par termes HPO. La pathogénicité est confirmée dans 75 % des cas ciblés (6/8) et un nouveau diagnostic moléculaire est posé chez 13 % des patients en non ciblé (4/30), avec moins d'échantillons que le nombre habituellement recommandé et des coûts réduits. Les auteurs proposent un cadre pratique de mise en œuvre aux côtés du séquençage du génome.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

C'est l'une des rares études à poser la question du RNA-seq sous contrainte de routine (nombre d'échantillons, coût) plutôt qu'en contexte de recherche, et le cadre proposé est directement transposable. Les effectifs restent petits (4 diagnostics sur 30) et l'abstract ne précise ni les gènes en cause ni la part des diagnostics due à la restriction aux gènes pertinents. Le recours au fibroblaste, qui impose une biopsie cutanée, reste un frein pratique.

Analyse par Dr Thibaut Benquey