Functional profiling of 2,193 ASS1 missense variants: Insights into variant pathogenicity and epistatic interactions in citrullinemia type I

Profilage mutationnel saturation de 2 193 variants faux-sens d'*ASS1*, révélant complémentation intragénique

Un dosage fonctionnel à haut débit mesure l'impact de 2 193 variants faux-sens d'ASS1 (90% de toutes les substitutions accessibles par SNV) dans un modèle levure. Le dosage atteint le niveau PS3 ACMG et permet la reclassification définitive des 25 VUS ClinVar dans la plage fonctionnellement déficitaire. Une découverte inattendue est mise en évidence : la complémentation intragénique de l'homotétramère ASS1, où des variants délétères sur différentes sous-unités se concentrent dans un sous-ensemble de sites actifs, restaurant partiellement la fonction enzymatique. Ce phénomène d'épistasie positive a des implications directes pour l'interprétation des génotypes hétérozygotes composés dans la citrullinémie.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Cet article illustre la puissance du deep mutational scanning appliqué au cycle de l'urée : la quasi-totalité des VUS d'ASS1 peuvent désormais être classés. La complémentation intragénique est une découverte mécanistique majeure, potentiellement applicable à d'autres protéines homotétramériques, et remet en question l'interprétation standard des états hétérozygotes composés en génétique moléculaire.