Individuals who deviate from polygenic expectation are enriched for damaging variants in genes linked to rare disease

Individus dont le phénotype observé s'écarte du score polygénique enrichis en variants rares délétères dans des gènes mendéliens

Une approche originale identifie dans le UK Biobank les individus "mal alignés" dont les phénotypes observés s'écartent de ceux prédits par leur score polygénique, et montre qu'ils sont enrichis en variants rares délétères dans des gènes mendéliens. Pour la densité minérale osseuse, un enrichissement en variants pLoF dans COPB2 et GORAB est identifié. Pour la stature, les plus petits qu'attendu sont enrichis en variants ACAN et IGF1, les plus grands en variants FBN1. Pour le diabète de type 2, les patients porteurs de variants HNF1A/HNF4A présentent un risque polygénique inférieur, compatible avec un modèle de seuil de responsabilité.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Cette approche de "mal-alignement" est élégante pour détecter des variants rares à fort effet dans des maladies complexes. Les implications pour la compréhension de la pénétrance variable des variants mendéliens dans le contexte d'un fond polygénique sont importantes. Une piste prometteuse pour le conseil génétique des porteurs de variants à pénétrance variable.