Failure of endocytic flux in Donnai-Barrow syndrome caused by LRP2 p.C1400R

Le variant faux-sens *LRP2* p.C1400R perturbe le flux endocytaire de recyclage à pH endosomal malgré une expression et localisation normales de la protéine

Une protéomique urinaire de 9 patients atteints du syndrome de Donnai-Barrow (DBS) révèle que le profil du patient porteur du variant faux-sens LRP2 p.C1400R est indiscernable de celui des patients avec variants perte-de-fonction classiques. Un modèle murin CRISPR démontre que la protéine mutante est exprimée et localisée correctement à la membrane apicale du tubule proximal, mais que l’endocytose est altérée par une perturbation globale du flux de recyclage endocytaire. La modélisation structurale suggère que la substitution introduit des clashes stériques à pH endosomal, perturbant le recyclage du récepteur.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Cet article offre une leçon sur les variants faux-sens fonctionnellement perte-de-fonction malgré une expression normale : LRP2 p.C1400R agit par perturbation du flux endocytaire de recyclage, un mécanisme pH-dépendant inédit pour ce gène. Des implications pour d’autres maladies d’endocytose rénale sont envisageables.