Tackling non-canonical splicing in arrhythmogenic cardiomyopathy to reduce the uncertain significance variants burden

Évaluation fonctionnelle par minigène et prédiction SpliceAI des variants d’épissage hors sites canoniques dans les gènes ACM

Une étude de 200 probands atteints de cardiomyopathie arythmogène (ACM) soumet 20 variants d’épissage hors sites canoniques à une prédiction SpliceAI, une annotation GTEx cardiaque et des tests fonctionnels par essai minigène pSPL3. Un épissage aberrant est confirmé dans 9/20 variants (45%), incluant des variants synonymes, faux-sens et introniques non-canoniques. Les scores SpliceAI corrèlent fortement avec les valeurs de PSA (R²=0,86). L’intégration de la prédiction algorithmique, de la validation expérimentale et de la ségrégation permet la reclassification de 16/20 variants (80%) dans DSP, DSG2, DSC2 et FLNC.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Cet article démontre que les variants d’épissage hors sites canoniques représentent une part significative du rendement diagnostique manqué en ACM. La combinaison SpliceAI + minigène + ségrégation est un workflow robuste reproductible pour d’autres cardiomyopathies héréditaires. La corrélation SpliceAI-PSA (R²=0,86) valide la confiance dans la prédiction algorithmique seule dans les cas limites.