Systematic analysis of homozygous autosomal copy number losses in exomes improves diagnostic yield and uncovers ultra-rare recessive disorders

Détection systématique de délétions homozygotes à partir de données d'exome, révélant des gènes de maladie récessive

Une approche systématique de détection des pertes homozygotes de nombre de copies est appliquée aux données d'exome de 2 021 patients indiens suspects de maladie mendélienne. Un filtrage basé sur le décompte de pertes par position génomique réduit 42 386 pertes candidates à 1 224 appels rares, permettant 10 nouveaux diagnostics parmi 240 cas non résolus — soit un doublement du rendement diagnostique par délétion homozygote. L'analyse identifie des variants biallélliques de FILIP1 et FAM177A1 (arthrogrypose syndromique et trouble neuromusculaire), confirmant des entités récemment décrites. Elle révèle aussi que les variants perte-de-fonction biallélliques de TFCP2L1 causent une insuffisance rénale chronique et ceux de VPS36 un TND récessif sévère avec microcéphalie, agénésie du corps calleux et létalité précoce.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Cet article illustre concrètement la ligne éditoriale exome/génome : la donnée est déjà capturée par le WES, et c'est la méthode de détection des délétions homozygotes — souvent négligées — qui débloque le diagnostic. L'exploitation de populations sous-représentées dans les bases publiques (ici l'Inde) est un levier puissant pour les maladies récessives ultra-rares. Une démarche transposable à tout laboratoire ayant accumulé des exomes non résolus.