Integrative genetic and functional analysis of autosomal dominant hearing loss in 108 multigenerational families

Stratégie intégrée (séquençage ciblé, liaison, génome, ségrégation, minigène) identifiant variants codants et non-codants

Une stratégie multi-niveaux — séquençage ciblé de 237 gènes de surdité, analyse de liaison pangénomique, séquençage de génome, ségrégation chez 437 individus et minigènes — est appliquée à 108 familles polonaises avec surdité autosomique dominante confirmée. Un diagnostic moléculaire est posé dans 52% des familles, 67% des variants pathogènes étant inédits. L'architecture est très hétérogène, avec des contributions récurrentes de MYO6, TBC1D24, WFS1, GSDME et POU4F3. Les analyses génomiques révèlent des mécanismes hors régions codantes canoniques, dont le premier variant intronique profond d'EYA4 associé à la surdité dominante et une grande délétion 3'UTR d'ATP11A affectant des transcrits alternatifs, confirmés fonctionnellement.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Cette grande cohorte européenne, bien caractérisée et fonctionnellement validée, est exactement le type d'étude qui fait progresser l'interprétation des variants non-codants. Le premier variant intronique profond d'EYA4 et la délétion 3'UTR d'ATP11A rappellent que le génome, et non l'extension de panel, est l'horizon : ces variants ne sont accessibles qu'au WGS couplé au RNA/minigène. L'intégration systématique des tests fonctionnels d'épissage est ici exemplaire.