Integrative analysis of drug-gene signatures in human pluripotent stem cells reveals prazosin as a novel SQSTM1 regulator for ALS therapeutics

Cartographie phénotypique inverse identifiant la prazosine comme inducteur de l'expression de SQSTM1

Une approche de cartographie phénotypique inverse teste l'effet de 50 médicaments sur l'expression génique et l'épissage alternatif de cellules souches mésenchymateuses dérivées d'iPSC humaines, puis confronte les signatures obtenues à des signatures de maladies monogéniques. Un hit, l'augmentation de l'expression de SQSTM1 induite par la prazosine, est validé dans des modèles de DFT/SLA type 3 causés par l'haploinsuffisance de SQSTM1 : fibroblastes de patients, neurones moteurs dérivés d'iPSC déplétés en SQSTM1, et modèle poisson-zèbre. Le travail propose un paradigme de repositionnement médicamenteux fondé sur les signatures transcriptomiques.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

L'intérêt de cet article tient à la stratégie : exploiter des signatures médicament-gène pour repositionner une molécule existante (prazosine) vers une haploinsuffisance — ici SQSTM1 — plutôt que de cibler un read-out spécifique difficile à établir. La validation multi-modèles est encourageante, mais on reste à un stade préclinique sans donnée patient in vivo. Une piste de traitement séduisante pour les formes par haploinsuffisance, à confirmer.

Analyse par Dr Thibaut Benquey