Integrative analysis of drug-gene signatures in human pluripotent stem cells reveals prazosin as a novel SQSTM1 regulator for ALS therapeutics

Cartographie phénotypique inverse identifiant la prazosine comme inducteur de l'expression de *SQSTM1*

Une approche de cartographie phénotypique inverse teste l'effet de 50 médicaments sur l'expression génique et l'épissage alternatif de cellules souches mésenchymateuses dérivées d'iPSC humaines, puis confronte les signatures obtenues à des signatures de maladies monogéniques. Un hit, l'augmentation de l'expression de SQSTM1 induite par la prazosine, est validé dans des modèles de DFT/SLA type 3 causés par l'haploinsuffisance de SQSTM1 : fibroblastes de patients, neurones moteurs dérivés d'iPSC déplétés en SQSTM1, et modèle poisson-zèbre. Le travail propose un paradigme de repositionnement médicamenteux fondé sur les signatures transcriptomiques.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

L'intérêt de cet article tient à la stratégie : exploiter des signatures médicament-gène pour repositionner une molécule existante (prazosine) vers une haploinsuffisance — ici SQSTM1 — plutôt que de cibler un read-out spécifique difficile à établir. La validation multi-modèles est encourageante, mais on reste à un stade préclinique sans donnée patient in vivo. Une piste de traitement séduisante pour les formes par haploinsuffisance, à confirmer.