Refining the diagnosis of 46,XY disorders of sex development: insight from whole-exome sequencing

Séquençage d'exome chez des patients 46,XY DSD finement phénotypés

Un séquençage d'exome est réalisé chez 39 enfants 46,XY DSD finement phénotypés. Une cause génétique expliquant le phénotype est identifiée chez 8 enfants, avec des variants pathogènes ou probablement pathogènes dans AR, DHX37 et HSD17B3, et des VUS dans NR5A1, DHX37, AR, MAMLD1, SOS2 et FAM111A. L'étiologie la plus fréquente est le syndrome d'insensibilité aux androgènes. Des variants pathogènes dans des gènes non liés au DSD sont identifiés chez 7 patients. Les auteurs observent une discordance génotype-phénotype fréquente et recommandent une ré-analyse de l'exome à 12-24 mois en l'absence de diagnostic.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

L'étude confirme une réalité frustrante du 46,XY DSD : même un WES large laisse environ la moitié des cas sans diagnostic moléculaire chez des patients pourtant bien phénotypés. La discordance génotype-phénotype et la découverte de variants dans des gènes non-DSD plaident pour une analyse exome/génome avec ré-interrogation périodique plutôt qu'un panel figé. Un travail descriptif honnête, dont la principale valeur est méthodologique (ré-analyse différée).