Functional noncoding variants within the TBX1 enhancer contribute to tetralogy of Fallot.

Variants non-codants fonctionnels de l'enhancer de TBX1 (EnhTBX1) réduisant l'expression de TBX1 ; angiogenèse et formation du tractus d'éjection altérées via DLL4 et TGFBR2.

Le séquençage de génome entier (WGS) de 428 patients atteints de tétralogie de Fallot (TOF) a identifié une délétion 22q11.2 dans 31 cas et sept variants non-codants fonctionnels dans l'enhancer de TBX1 (EnhTBX1), soit au total 9,81 % des cas. La délétion d'EnhTBX1 dans des cellules ES, modélisée dans des organoïdes de vaisseaux sanguins, réduit fortement l'expression de TBX1, altérant l'angiogenèse et la couverture péricytaire. Mécaniquement, TBX1 agit comme facteur de transcription des progéniteurs endothéliaux, ciblant des gènes de l'angiogenèse tels que DLL4 et TGFBR2. La surexpression de TBX1 restaure ces phénotypes.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Un travail qui illustre parfaitement pourquoi le WGS et l'interprétation des régions régulatoires comptent : des variants non-codants d'enhancer, invisibles pour un panel codant, expliquent près de 10 % d'une cardiopathie majeure, avec une démonstration fonctionnelle en organoïdes convaincante. C'est un argument fort pour annoter systématiquement les enhancers connus en diagnostic. La transposition en routine dépendra de la robustesse de l'interprétation de ces variants régulateurs.

Analyse par Dr Thibaut Benquey