Scaled Multidimensional Assays of Variant Effect Identify Sequence-Function Relationships in Hypertrophic Cardiomyopathy.

Cartographie fonctionnelle multidimensionnelle des variants de MYBPC3 (édition de base par saturation au locus natif, épissage en long-read, phénotypes en cardiomyocytes iPSC) ; la baisse d'abondance de cMyBP-C est un moteur clé.

Les variants de MYBPC3 expliquent une part importante des cardiomyopathies hypertrophiques (CMH), mais beaucoup restent classés VUS. Les auteurs déploient une stratégie de cartographie fonctionnelle multidimensionnelle combinant édition de base par saturation au locus natif MYBPC3, un test d'épissage massivement parallèle en long-read et la mesure de phénotypes pertinents pour la CMH en cardiomyocytes dérivés d'iPSC. L'intégration de ces données montre que la baisse d'abondance de cMyBP-C est un moteur clé des phénotypes, et identifie des variants perturbant l'épissage ainsi que de nouveaux mécanismes pour des faux-sens. Des estimations bayésiennes de l'effet des variants permettent de reclasser des variants cliniques.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Exactement le type de fonctionnel à grande échelle qui fait avancer la reclassification des VUS d'un gène fréquent comme MYBPC3 : la donnée est générée dans le bon type cellulaire (cardiomyocytes iPSC) et au locus natif, pas sur un système rapporteur artificiel. À l'ère de l'exome/génome, ce sont ces cartes fonctionnelles, plus que l'ajout de gènes, qui débloquent l'interprétation. Reste à voir l'intégration dans les référentiels ACMG et la transférabilité à d'autres domaines de la protéine.

Analyse par Dr Thibaut Benquey