Unraveling missing variants through target capture-based long-read sequencing in autosomal recessive disorders.

Séquençage long-read par capture ciblée (56 gènes) démasquant SV, variants introniques profonds et phasage des allèles manqués par le short-read.

Séquençage long-read (LRS) par capture ciblée couvrant 56 gènes, appliqué rétrospectivement à 78 patients suspects de maladie autosomique récessive restés non diagnostiqués après short-read (SRS), avec un seul allèle pathogène détecté. La validation fonctionnelle par RT-PCR et minigène a précisé la pathogénicité. Le LRS a résolu 25,6 % des cas (20/78) en identifiant 10 variants structuraux, 3 variants introniques profonds confirmés altérant l'épissage, et 7 cas où le phasage a confirmé la position en trans, reclassant des VUS en probablement pathogènes. Les auteurs précisent honnêtement que ce rendement s'applique à une population enrichie et ne doit pas être extrapolé à des cohortes non sélectionnées.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Un usage pragmatique et bien cadré du long-read : cibler les cas récessifs mono-alléliques, là où le short-read bute sur les SV, l'intronique profond et le phasage. Le phasage en trans qui reclasse des VUS est particulièrement utile en routine. La transparence sur l'enrichissement de la cohorte (à ne pas extrapoler) est appréciable et rare — un point méthodologique honnête.

Analyse par Dr Thibaut Benquey