Breakpoint-level characterization of a novel CEP290 tandem duplication in trans with a pathogenic splice-site variant in a patient with Leber congenital amaurosis.

Hétérozygotie composée de CEP290 : variant d'épissage maternel c.6012-2A>G et duplication en tandem paternelle des exons 31-53 ; micro-homologie de 7 pb à la jonction, faible contenu en GC et répétitions abondantes soutenant un mécanisme réplicatif de type FoSTeS/MMBIR, avec frameshift prédit, codon stop prématuré et perte du domaine C-terminal.

De nombreuses dégénérescences rétiniennes héréditaires restent non résolues malgré les panels ciblés et le séquençage d'exome, car les variants structuraux et complexes peuvent échapper à ces approches. Chez un garçon de 4 ans avec dystrophie des bâtonnets et des cônes présumée, un WGS en trio a identifié des variants CEP290 en hétérozygotie composée : un variant d'épissage maternel c.6012-2A>G et une duplication intragénique paternelle des exons 31-53. La duplication a été validée par gap-PCR et séquençage Sanger, avec une micro-homologie de 7 pb à la jonction, un faible contenu en GC et des éléments répétés abondants, en faveur d'un mécanisme réplicatif de type FoSTeS/MMBIR. Les auteurs prédisent que cette duplication modifie les transcrits de CEP290, entraînant un frameshift, une terminaison prématurée et la perte du domaine fonctionnel C-terminal.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Un cas unique, mais une illustration pédagogique de ce qui fait échouer un exome dans une dystrophie rétinienne : le second allèle était une duplication intragénique, invisible sans WGS et sans analyse au niveau des points de cassure. Le réflexe à retenir est qu'un hétérozygote isolé dans un gène récessif fortement évocateur, comme CEP290 ici, justifie de chercher activement un variant structural en trans. La conséquence transcriptionnelle reste prédite et non démontrée sur l'ARN, ce qui limite la portée de la classification proposée.

Analyse par Dr Thibaut Benquey