Identification of a Duplication in the RP17 Locus in an Individual With Pathogenic CEP290 Variants: Implications for RP17 Variant Classification.

Les variants hétérozygotes composites de CEP290 induisent l'inclusion d'un pseudo-exon et le saut de l'exon 36 dans les cellules rétiniennes du patient, alors que la duplication du locus RP17 ne perturbe ni la boucle de chromatine ni l'expression de GDPD1.

Les variants structuraux du locus RP17 sont associés à une rétinopathie pigmentaire dominante ; les auteurs ont évalué la pathogénicité d'une duplication nouvelle de ce locus découverte chez un proband atteint de dystrophie des cônes et porteur de variants bialléliques de CEP290. La duplication de 324 kb était présente chez le proband et chez son père cliniquement indemne, alors que le proband présentait une baisse d'acuité visuelle, des anomalies fovéales, une densité de cônes diminuée et un électrorétinogramme photopique aboli avec réponses scotopiques préservées. Dans des précurseurs de photorécepteurs et des organoïdes rétiniens dérivés de cellules souches pluripotentes du patient, les variants hétérozygotes composites de CEP290 entraînaient une inclusion de pseudo-exon et un saut de l'exon 36, mis en évidence par RT-PCR et séquençage d'ADNc en long-read, avec anomalie de la ciliation et défaut de trafic des opsines L/M et de la rhodopsine. À l'inverse de ce qui est observé pour les variants structuraux pathogènes de RP17, la modélisation in silico prédisait l'absence d'altération de la boucle de chromatine et l'expression de GDPD1 n'était pas augmentée dans les organoïdes du patient, conduisant à classer la duplication comme probablement bénigne.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

C'est une démonstration exemplaire de ce que devient la classification des variants structuraux : ni la taille ni la localisation dans un locus connu ne suffisent, il faut un modèle cellulaire et une lecture du mécanisme, ici la boucle de chromatine et l'expression de GDPD1. Le père porteur indemne était déjà un signal fort, mais les organoïdes rétiniens tranchent, à un niveau de preuve hors de portée d'un laboratoire de diagnostic. La leçon transposable est de se méfier d'un variant structural trouvé dans un locus très étudié chez un patient dont le génotype récessif explique déjà l'ensemble du phénotype.

Analyse par Dr Thibaut Benquey