Arrhythmic Risk in Carriers of Predicted Deleterious Rare Variants in Dilated and Arrhythmogenic Cardiomyopathy Genes.

Variants rares prédits délétères dans 25 gènes validés de cardiomyopathie dilatée et arythmogène, identifiés par séquençage d'exome chez des participants non sélectionnés sur un phénotype cardiaque.

Le rôle clinique des variants des gènes de cardiomyopathie dilatée (CMD) et arythmogène (CMA) en population générale reste débattu. À partir des données de séquençage d'exome de la UK Biobank, les auteurs ont identifié les variants rares prédits délétères dans 25 gènes validés de CMD et de CMA chez 469 671 participants (54,2 % de femmes, âge médian 53,5 ans) et évalué, par modèles de Cox à risques compétitifs, le risque de mort subite ou d'arythmie ventriculaire maligne et celui de décès par insuffisance cardiaque ou de transplantation. Un variant prédit délétère était présent chez 12 973 individus (2,8 %) et, malgré une pénétrance faible pour la CMD (1,0 %), les porteurs avaient un risque accru de mort subite ou d'arythmie ventriculaire maligne (HR 1,28 ; IC 95 % 1,11-1,48) et de décès par insuffisance cardiaque ou de transplantation (HR 1,32 ; IC 95 % 1,08-1,62) sur un suivi médian de 14 ans. Chez les participants indemnes de CMD ou d'autre cardiopathie à l'inclusion, le surrisque rythmique n'était retrouvé que pour les gènes de CMA (HR 1,34 ; IC 95 % 1,07-1,69).

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le signal est faible en valeur absolue mais cohérent, et il concerne exactement la situation qui nous embarrasse, celle du porteur identifié hors contexte, par une enquête familiale ou une donnée secondaire. La limite qui compte est la définition des variants, prédits délétères in silico et non curés selon l'ACMG, ce qui mélange à coup sûr variants réellement pathogènes et bruit de fond : le HR de 1,28 est donc probablement une sous-estimation pour les variants authentiquement pathogènes. À utiliser pour justifier un suivi cardiologique des porteurs asymptomatiques de variants des gènes de CMA, pas pour bâtir un dépistage populationnel.

Analyse par Dr Thibaut Benquey